L-Carboranylalanin (LCba) war das erste polyedrische Boran-Aminosäurederivat, das 1976 zusammen mit der Entwicklung der Bor-Neutronen-Einfangtherapie (BNCT) synthetisiert wurde. Sein Designzweck bestand darin, die Struktur der essentiellen Aminosäure Phenylalanin im menschlichen Körper nachzuahmen (wie in der Abbildung unten gezeigt). Durch Ersetzen des Benzolrings durch einen Kohlenstoff-Bor-Käfig könnte es als Phenylalanin-Analogon am biologischen Stoffwechselprozess teilnehmen. Gleichzeitig verlieh die Einführung von Kohlenstoff-Bor dem Molekül auch einzigartige Eigenschaften wie dreidimensionale Aromatizität, Hydrophobie, chemische Inertheit und einen hohen Borgehalt. Dies machte es nicht nur zu einem direkten Kandidaten für Bor-Medikamente für BNCT, sondern auch zu einem molekularen Werkzeug zur Verbesserung der Arzneimittelaktivität.
In früheren Studien zeigte L-Carboranylalanin eine ausgezeichnete Sicherheit. Tierversuche zeigten, dass bei intraperitonealer Injektion in einer Dosis von 25 mg pro Maus (oder 85 mg/kg) innerhalb von drei Wochen keine toxischen Wirkungen beobachtet wurden (J. Labeled Compd. Radiopharm. 1977, 14, 487). In Experimenten mit Maus-Melanomzellen war die intrazelluläre Bindungsfähigkeit von L-Carbonboran-Alanin dem häufig verwendeten klinischen Bor-Medikament BPA überlegen. Nach Neutronenbestrahlung nahm die Überlebensrate der Zellen deutlich ab (Acta. Oncologica. 1994, 33, 685).
Spannend ist, dass L-Carboranylalanin, nachdem es chloracetyliert und modifiziert wurde, erfolgreich in einen Translationsinitiationsfaktor umgewandelt wurde (wie in der Abbildung unten gezeigt), wodurch L-Carboranylalanin erfolgreich in das makrozyklische Peptid integriert wurde. Dieses makrozyklische Peptid weist eine hohe Affinität und Spezifität für den Rezeptor des menschlichen epidermalen Wachstumsfaktors auf und kann direkt an der Bindung an die hydrophobe Stelle des Rezeptors beteiligt sein. Seine Funktion kann nicht durch Phenylalanin ersetzt werden. Gleichzeitig erhöht die Einführung von L-Carboranylalanin die Stabilität des Peptids. Das mit Fluorescein markierte makrozyklische Peptid kann auch für die Fluoreszenzbildgebung verwendet werden (J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 19193) und ist eine vielversprechende Kandidatenverbindung für BNCT-Bor-Medikamente.
Es handelt sich nicht nur um ein auf Bor basierendes Medikament, sondern es ist auch ein „magischer Helfer“ bei der Medikamentenentwicklung. Durch die Verwendung von L-Carboranylalanin als Aminosäureeinheit zum Ersetzen des Phenylalanins in der Peptidkette des Pankreas-Trypsin-Inhibitor-Analogs (wie in der Abbildung unten gezeigt) kann es effektiv an die hydrophobe Erkennungsstelle des Phenylalanins des Enzyms binden und hat eine gute Hemmwirkung auf Trypsin, mit einer besseren Wirkung als die Phenylalanin-Peptidkette (Helv. Chim. Acta. 1977, 60, 959). Darüber hinaus wurde nach dem Ersetzen des Phenylalanins an der 4. Position von [Leu5]-enkephalin mit L-Carboranylalanin (Wie in der Abbildung unten gezeigt), das [Car4, Leu5]-Enkephalin weist eine dreifach erhöhte Bindungsaffinität zum Opioidrezeptor auf und ist vergleichbar mit dem natürlich stärksten [Met5]-enkephalin (FEBS Lett. 1977, 82, 325).
Die oben genannte Forschung zeigt, dass L-Carboranylalanin einen einzigartigen wissenschaftlichen Wert und breite Anwendungsaussichten besitzt. Mit dem Durchbruch im Herstellungsprozess sind L-Carboranylalanin und seine Derivate in unserem Unternehmen kommerziell erhältlich. Wir glauben, dass chirales Carboran-alanin und seine Derivate in Zukunft eine immer wichtigere Rolle bei der Entwicklung präziser Arzneimittelmoleküle spielen werden.